İNFANTİL HEMANJİYOMLARIN MAJİSTRAL SEÇENEKLERLE TEDAVİSİ
Hemanjiyomlar infant döneminde en sık görülen vasküler tümörlerdir. Düşük doğum ağırlığı, plasental yetersizlik, çoğul gebelik, ileri anne yaşı bilinen risk faktörleri olmakla birlikte otozomal dominant ailesel geçiş de bildirilmiştir. İnfantil hemanjiyomlar hayatın ilk aylarında büyüme, takip eden yıllarda ise yavaş spontan involusyon ile karakterizedir. İnfantil hemanjiyomların patogenezinde hipoksinin anahtar bir rol oynadığı düşünülmektedir. Lezyonların büyük bir çoğunluğu tektir. Klinik olarak yüzeyel, derin ve kombine olarak üç farklı şekilde görülebilir. Hemanjiyomların çoğunluğu müdahale gerektirmez; ancak bazı lezyonlar ülserasyona, ağrıya, kanamaya, sikatris oluşumuna ve infeksiyona yol açabilir. Hemanjiyom tedavisinde hastalar; lezyonun boyutu, morfolojisi, lokasyonu, olası komplikasyonların varlığı, sikatris veya yapısal bozukluk bırakma potansiyeli, büyüme veya involusyon hızı ve hastanın yaşına bağlı olarak kişisel değerlendirilmelidir.
İnfantil hemanjiyomlar; endotelyal hücrelerin ve destekleyici bağ dokusunun benign proliferayonudur ve infant döneminde en sık görülen vasküler tümördür. Kafkas infantlarda görülme sıklığı %10’a kadar çıktığı belirtilse de; %4-5 oranında görüldüğü kabul edilmektedir. İnfantil hemanjiyomlar medikal literatürde nevüs maternus, angioma simpleks, angioma kavernozum, anjiodisplazi, çilek nevüsü ve kapiller hemanjiyom gibi çok çeşitli isimlerle anılmıştır.
Patogenez İnfantil hemanjiyomun patogenezini açıklamada pek çok hipotez öne sürülmüştür, ancak infantil hemanjiyomların bütün özelliklerini açıklayabilecek tek bir teori bulunmamaktadır.
Hemanjiyomların büyük çoğunluğu doğumda görülmezler, hayatın ilk birkaç gününde görünür hale gelmeye başlarlar. Prekürsör hemanjiyom lezyonları; etrafında solukluk olan telenjiektaziler, pempe maküller, mavimsi yama benzeri lezyonlardır. Pembe maküller ve yamalar kapiller malformasyonu taklit edebilir, tanıyı netleştirmek için takip eden haftalarda lezyonun muayenesi gereklidir. Lezyonların büyük bir çoğunluğu tektir, fakat infantların %20’sinde çoklu lezyonlar meydana gelebilir. Hemanjiyomlar deri ve mukozada hemen her yerde ortaya çıkabilir, ancak en fazla baş ve gövdeyi tutmayı tercih eder. Hemanjiyom boyutları birkaç mm’den birkaç cm’ye kadar değişkenlik gösterebilir. Klinik olarak yüzeyel, derin ve kombine olarak 3 farklı şekilde ortaya çıkarlar. Yüzeyel hemanjiyomlar daha sıktır ve klinik olarak normal deri üzerinde kırmızı papül, nodül veya plak etrafında yükselir. Yüzeyel hemanjiyomlar; çilek hemanjiyom veya kapiller hemanjiyom olarak da isimlendirilmektedir.
Komplikasyonlar;
Hemanjiyomların çoğunluğu komplike değildir ve müdahale gerektirmez. Buna rağmen bazı lezyonlar ülserasyon, ağrıya yol açma, kanama, sikatris oluşumu ve infeksiyona yol açabilir. Ülserasyon infantil hemanjiyomların %10 kadarında görülebilir, en sık görülen komplikasyondur. Dudak, anogenital bölge ve deri katlantıları üzerindeki hemanjiyomlar ülsere olmaya daha fazla eğilimlidirler. Hızlı proliferasyon evresindeki ve travma-basınca maruz kalan alanlardaki hemanjiyomlar daha fazla ülsere olurlar. Üç aydan küçük çocuklarda yüzey beyazlaşması ülserasyonun habercisidir. Ülserasyon ağrıya neden olmasının yanında infeksiyon riski artar, meydana gelen yapısal değişikliklerden dolayı sikatris oluşumu ile sonuçlanır. Kanama daha nadir meydana gelir ve genellikle tampon uygulanması ile kontrol edilir. Kanama Hemanjiyomalı çocuklarda aileler her ne kadar kanamadan korksalar da, kanama nadiren bol miktarda olur ve genellikle direk basınç uygulanması ile durdurulabilir.
Tedavi;
Hemanjiyom tedavisinde hastalar; lezyonun boyutu, morfolojisi, lokasyonu, olası komplikasyonların varlığı, sikatris veya yapısal bozukluk bırakma potansiyeli, hastanın yaşı, büyüme veya involusyon hızı göz önünde bulundurularak kişisel olarak değerlendirilmelidir.
Komplike Hemanjiyomların Tedavisi;
Sikatris veya yapısal bozukluk kalma riski olan geniş hemanjiyomlar, hayatı tehdit eden hemanjiyomlar, fonksiyonel bozukluk riski taşıyan hemanjiyomlar ve standart yara bakımı tedavilerine cevap vermeyen ülsere hemanjiyomlar komplike hemanjiyom olarak tanımlanabilirler. Propranolol Selektif olmayan β-bloker olan propranololün infantil hemanjiyom tedavisinde 2008 yılında kullanımının şans eseri keşfi (hem kalp yetmezliği hem de hemanjiyomu olan 2 çocukta kullanımı ile), bu sık görülen tümörün yönetiminde devrim niteliğinde olmuştur. Sonrasında birçok geniş vaka raporları ve randomize kontrollü çalışmalar yayınlanmış; 2014 yılında FDA tarafından kullanımı onaylanmış, şu anda infantil hemanjiyom tedavisinde birinci basamak tedavi olarak kabul edilmektedir. Propranolol; vazokonstrüksiyon, VEGF ve bFGF ekspresyonunda azalma, apoptozisi indükleme ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Böylece infantil hemanjiyomlarda büyümeyi inhibe edip, regresyonu indüklediği düşünülmektedir. 1-5 aylık 456 infant ile yapılan randomize bir çalışmada hastalara 3-6 ay boyunca plasebo, 1 mg/kg propranolol ve 3 mg/kg propranolol verilmiş; 6. ayın sonunda tamamen veya neredeyse rezolüsyona uğrayan hemanjiyom oranı 3 mg/kg propranolol grubunda %60 olurken, plasebo grubunda %4 olduğu görülmüş. Propranololün bilinen yan etkilerinin (hipoglisemi, hipotansiyon, bradikardi ve bronkospazm) hastalarda nadir olarak gözlendiği bildirilirken; bu yan etkilerin görülme sıklığının plasebodan anlamlı derecede fazla olmadığı belirtilmiş. Propranololün proliferasyon fazı haricinde kullanımının değerlendirildiği 7 aylık-10 yaş arasındaki 42 çocuğun olduğu bir çalışmada 1-8 ay boyunca 1,5-3 mg/kg/gün propranolol kullanılmasıyla hemanjiyom büyümesinin durduğu; propranolol kullanan grupta involüsyon hızında daha fazla artış olduğu gösterilmiştir.
Sistemik Kortikosteroidler Oral β-blokerler, hemanjiyom tedavisinde sistemik kortikosteroidlerin yerini almadan önce; sistemik kortikosteroidler hayatı veya fonksiyonları tehdit eden hemanjiyomların tedavisinde ilk basamak tedavi ajanlarıydı. Kortikosteroidler, VEGF sentezini baskılarlar ve vaskülogenezisi inhibe ederler. Sistemik steroidler halen havayolu obstruksiyonu, difüz karaciğer hemanjiyomu olduğu durumlarda β-blokerlerle kombine veya β-bloker tedavisi kontrendike olduğu durumlarda kullanılabilirler. Propranolol ile prednizolonun karşılaştırıldığı randomize kontrollü bir çalışmada; iki ajanın da etkilerinin benzer olduğu, prednizolonün daha hızlı etki ettiği, ancak propranololün daha az yan etki profili ile daha iyi tolere edildiği belirtilmiştir. Prednizolonün başlangıç dozu için bazı klinisyenler 5-6 mg/kg/gün gibi yüksek dozlar tavsiye etse de prednizolon genellikle 2-3 mg/kg/gün dozunda başlanır.
Vinkristin Çocukluk çağı neoplazmlarında kullanılan kemoterapatik bir ajandır. Mitoz sırasında mikrotübül formasyonunu inhibe eder, tümör ve endotel hücrelerinin apoptozisini indükler. Kaposiform hemanjioendotelyoma ve tufted hem anjiyoma ile ilişkili Kasabach-Meritt fenomeninde kullanılır. Propranolol ve kortikosteroidlere dirençli hayatı tehdit eden hemanjiyomlarda kullanılabilir. Vinkristin toksisitesi sonucunda periferal nöropati, konstipasyon, çene ağrısı ve anemi oluşabilir. İnterferon α Potent bir anjiogenez inhibitörüdür. Geçmişte kortikosteroidlere dirençli agresif hemanjiyomlarda alternatif bir tedavi ajanı olarak kullanılmaktaydı. Geri dönüşümsüz spastik diplejiye yol açması ve olası diğer komplikasyonları (ateş, irritabilite, nötropeni, karaciğer enzim anomalileri) yüzünden infantil hemanjiyom tedavisinde çok nadir kullanılır.
Cerrahi Tedaviler ve Lazer Tedavileri;
Sistemik, topikal ve intralezyonel tedavilere ek olarak; cerrahi tedaviler ve lazer tedavileri de hemanjiyom tedavisinde seçenekler arasındadır. Ancak koterizasyon, radyoterapi ve kriyoterapi; lezyonların tedavisiz bırakılmasından daha fazla sikatris bırakabileceğinden ötürü genellikle infantil hemanjiyom tedavisi için önerilmezler.
Özel Durumlarda Yaklaşım;
Periorbital Hemanjiyomlar Yüzeyel perioküler hemanjiyomlar topikal β-blokerler ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. Küçük lokalize lezyonlarda cerrahi eksizyon bir tercih olabilir. Görmeyi tehdit eden lezyonlarda genellikle sistemik propranolol kullanılması önerilirken, daha seyrek olarak intralezyonel kortikosteroid uygulanabilir. Göz etrafına uygulanan intralezyonel kortikosteroidin göz kapağı nekrozu, santral retinal arter oklüzyonu ve adrenal supresyon yapıcı yan etkileri olabileceği göz ardı edilmemelidir.
Ülsere Hemanjiyomlar:
Ülsere hemanjiyomlarda amaç; ülserasyonu iyileştirmek, infeksiyondan korunmak ve ağrıyı azaltmaktır. Yüzeyel ülserasyonlar lokal yara bakımı ile tedavi edilebilir. Lokal yara bakımı ağrıyı azaltır, sekonder infeksiyonlardan korunmada yardımcıdır. Yara bakımında topikal antibiyotikler, bariyer kremleri ve yapışmayan yara örtüleri kullanılır. Kurutlanma reepitelizasyonu önlediğinden, kurutlu yaraları salin solusyonuyla yumuşatıp, kurutların yumuşak bir şekilde debride edilmesi ülserasyonun iyileşmesine yardımcıdır. 30 çocukla yapılan retrospektif bir çalışmada; intertrijinöz alanda bulunan fokal 3 cm’lik ülsere hemanjiyomların, günde bir kez topikal timolol %0,5 jel uygulanması ile ortalama 67 günde belirtilerin hafiflemesi ve kısmen normale dönmesi (rezolüsyon) gözlemlenmiştir.
İnfantil Hemanjiom tedavisinde oral propranolol’ün, yüksek riskli infantil hemanjiomda tercih edilen tedavi seçeneği olduğunu, timolol gibi topikal beta blokerlerin kullanımının komplike olmayan hemanjiyomlar için önemli bir seçenek olduğunu, oral propranolol tedavisinin uygulanamadığı durumlarda bile etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Timolol’ün kontrendikasyonları ve yan etkileri propranolol’ünkilerle aynıdır, ancak topikal olarak uygulandığı için bu etkiler çok daha az görülür. Astım, bradikardi , ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler blok veya kardiyojenik şoku olan hastalarda kontrendikedir. Ayrıca ülsere hemanjiyomlarda veya mukoza üzerinde kullanılmamalıdır. Bazı sistemik absorpsiyon meydana gelse de, yan etkiler nadirdir. Kullanımı izleme gerektirmez. Doz günde 1 ila 4 damla arasındadır ve 2 uygulamaya bölünmüştür; Damlalar hafif bir masajla hemanjiyomun tüm bölgesine uygulanır. Uygulamadan sonra ellerin sabun ve su ile yıkanması gerekir. Aşağıda 1909 yılında kurulan İspanyol Dermatoloji ve Zührevi Hastalıklar Akademisi'nin (AEDV) resmi yayını olan ve İspanya'da yayınlanan en eski aylık tıp dergisinde yayımlanan iki adet alternatif formülasyonu görmekteyiz.
Timolol, suda yüksek oranda çözünür bir aktif bileşendir. Bu durum lezyonların özellikleri göz önüne alındığında, ideal olan ve topikal uygulama için kozmetik açıdan oldukça kabul edilebilir olan jeller gibi hidrofilik araçların kullanılmasını mümkün kılar.
Tüberoz Skleroz:
Rapamisin (Sirolimus) Hücre büyümesi ve proliferasyonunda önemli rol oynayan mTOR sinyal yolağını inhibe eder. Kasabach-Meritt fenomeni ile alakalı kaposiform hemanjioendotelyoma gibi kompleks vasküler anomalilerde kullanılabilir. Rapamisin tedavisinin PHACE(S) sendromu olan konvansiyonel tedavilere dirençli bir çocukta başarılı olduğuna dair bir vaka raporu bulunmaktadır. Potansiyel yan etkileri; mukozit, hiperlipidemi, başağrısı, hepatotoksisite ve nötropenidir.
mTOR inhibitörlerinin tüberoskleroz tedavisinde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Farklı çalışmalar, bu hastalığın özelliği olan yüz anjiyofibromlarının tedavisinde topikal rapamisinin etkinliğini göstermiştir. %1'lik bir konsantrasyonun en iyi sonuçları gösterdiği yapılan çalışmalarda gösterilirken tedavinin gece uygulanması önerilmektedir.
Formülde; aktif bileşenlerin fiziksel ve kimyasal özelliklerinden dolayı, güçlü tıkayıcı özellikleri daha büyük bir terapötik etki sağladığından, petrolatum (vazelin) gibi yağlı bir araç kullanılmalıdır. Akne veya akneiform reaksiyonları olan hastalarda orta yağ içerikli bir emülsiyon kullanılabilir.
Ayrıca; Perineal alan gibi intertrijinöz ve nemli alanlardaki ülserasyonların tedavisinde, topikal metronidazol jelin topikal mupirosin ile kombine olarak kullanımı güvenli ve etkili bulunmuştur. Becaplermin (rekombinant platelet derived growth factor) %0,01 jel uygulanımının kronik ülsere infantil hemanjiyomlarda iyileşmeyi hızlandırdığına dair vaka serileri bulunmaktadır. Bu pahalı tedavi FDA tarafından erişkinlerde diyabetik ülser tedavisinde onay almıştır. Bu hastalarda 3 veya daha fazla 15 gr’lık bekaplermin jel kullanımının malignensi mortalitesinin (insidansını değil) artışıyla ilişkili olduğu belirtilmektedir. Oral propranololün lokal yara bakımıyla iyileşmeyen geniş ülsere hemanjiyomlarda kullanımı faydalı olabilir. Ortalama yedi haftadır ülsere hemanjiyomu olan hastalarda propranolol kullanılması ile ortalama dört hafta içinde ülserde iyileşme, hastaların çoğunda 15 gün içinde ağrıda azalma olduğu belirtilmiştir. Lokal yara bakımı ve okluzif pansumanlar ağrı kontrolüne yardımcı olabilir. Oral asetominofen ve topikal lidokain merhem de ağrıyı azaltmada etkili olabilir, yalnız lidokain merhemin sistemik lidokain toksisitesine neden olabileceği unutulmamalıdır. Eutectic mixture of local anesthetics (EMLA)’in üç aylıktan küçük çocuklarda kullanımından sakınılmalıdır. Çünkü EMLA infantil methemoglobinemiye neden olabilecek prilokain hidroklorid içerir. Üç aylıktan küçük infantlarda methemoglobin redüktaz seviyeleri düşüktür. Ülsere hemanjiyomlarda, 2-4 haftada bir 595 nm PDL lazer uygulanması medikal tedavi ve iyi bir yara bakımı ile birlikte etkili olabilir.
Sonuç;
Hemanjiyomlar infant döneminde en sık görülen vasküler tümörlerdir ve büyük bir çoğunluğu zamanla kendiliğinden resorbe olur. Segmental hemanjiyomlarda eşlik edebilecek diğer hastalıkların araştırılması ve komplikasyon gelişen hastaların yönetimi ne kadar önemliyse spontan rezolüsyona uğrayabilecek lezyonları önceden tahmin edip aktif müdahale etmeme seçeneğini hasta ve hasta yakınları ile birlikte uygulamak da en az o kadar önemlidir. Topikal veya sistemik tedavi gerektiren hastalarda verilen ilaçların faydalarını ve yan etkilerini iyi bilmek; hastalarımızın, önünde yaşam için uzun bir yol olan yakınmasını anlatamayacak infant olması nedeni ile mecburidir.
Uzm.Ecz. Ahmet Nezihi Pekcan / Pekcan Eczanesi Konya
Kaynaklar:
1-Uzm. Dr. Gökhan Şahin1 , Prof. Dr. Fatma Aydın2 1 Bayburt Devlet Hastanesi, Dermatoloji Polikliniği 2 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı Yazışma Adresi: : Dr. Fatma Aydın, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı 55139 Kurupelit Samsun Türkiye E-posta:bennet@mynet.com
2- Actas Dermo-Sifiliográficas The Most Useful Pharmaceutical Formulations (Individualized Medications) in Pediatric Dermatology: A Review E. Abarca Lachén,a,b,∗ P. Hernando Martínez,a,b Y. Gilaberte Calzadac a Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad San Jorge, Villanueva de Gállego, Zaragoza, Spain b Sociedad Espanola ˜ del Medicamento Individualizado (LASEMI), Spain c Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Miguel Servet, IIS Aragón, Zaragoza, Spain Received 18 August 2020; accepted 9 November 2020 Available online 2 February 2021
