Dr. Ecz. Hilal Bardakcı, Eczacının Sesi okurları için yazdı.
Dr. Ecz. Hilal BARDAKCI
Acıbadem Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi
Farmakognozi Anabilim Dalı
hilal.bardakci@acibadem.edu.tr
Kinin, Klorokinin, Hidroksiklorokinin ve Covid-19 Hakkında…
Kına kına kabuğu, Rubiaceae familyasından Cinchona türlerinin kabuklarına verilen isimdir. Bu ağaçlar Güney Amerika’ya endemik olmasına rağmen Bolivya, Guatemala, Hindistan, Endonezya, Tanzanya ve Kenya gibi pek çok tropik bölgede kültürü yapılmaktadır. Bazı kaynaklarda “Cinchona” isminin sıtmadan kına kına kabuğu ile iyileşen Peru konteslerinden Chinchon’dan geldiği belirtilsede, daha sonra bu bilginin doğru olmadığı ortaya çıkmıştır.
Kına kına ağaçları kabuklarında bulunan kinolin tipi alkaloitlerin miktarına bağlı olarak ticari önem kazanmaktadır. Özellikle Cinchona succirubra Pavon (=C. pubescens Vahl) ve C. ledgeriana Moens %5-14 arasında alkaloit içeriği ile öne çıkmaktadır. Bu alkaloitlerin %60’ını kinin, kinidin, kinkonin ve kinkonidine oluşturmakta, bu oranın da 2/3’ünü “kinin” alkaloiti teşkil etmektedir. Kına kına kabuğunu diğer bitkilerden, kinin’i ise diğer alkaloitlerden ayıran özelliği Plasmodium falciparum başta olmak üzere P. vivax, P. malariae ve P. ovale parazitlerine karşı etkili olmaların ötürü antimalaryal ajan olarak kullanılmalarıdır. Bitkinin bileşiminde bulan diğer alkaloitlerin de antimalaryal etkileri olmasına rağmen kininle karşılaştırıldığında aktiviteleri oldukça düşüktür, bu yüzden sıtma tedavisinde tercih edilmezler. Bu alkaloitlerden kinin’in stereoizomeri olan kinidin ise aritmi tedavisinde kullanılmaktadır.
Kına kına kabuğunun antimalaryal etkisi ilk olarak 1630’lu yıllarda Güney Amerika’ da keşfedilmiştir. İspanyollar Peru’yu işgal ettiklerinde, yerli halkın ateş düşürmek için özellikle de sıtmayı iyileştirmek için yağmur ormanlarında yetişen bir bitkinin kabuklarını kullandığını görmüşler ve bitkiyi misyonerler aracılığı ile Avrupa’ya götürmüşlerdir. Bitki uzun yıllar Avrupa’da “Jesuit bark” yani misyoner kabuğu olarak bilinmiştir. Uzun yıllar bitki Güney Amerika’dan tedarik edilmiş, daha sonra Hindistan ve Cava adasında kültürü yapılmıştır. 17. yy da misyonerlerin ateş düşürmek için bitkinin kabuk tozunu su ile karıştırıp kullandıklarını gören Hindistan’lı madenciler de zor çalışma koşullarında ateşleri çıktığında bu bitkiyi kullanmışlardır. Aktiviteden sorumlu molekül olan kinin 1820 yılında Fransız eczacılar Pelletier ve Caventou tarafından izole edilmiş ve yapısı da 1908 yılında aydınlatılmıştır. İkinci Dünya Savaşı sırasında bitkinin temini Japonlar tarafından kesilince, sıtma ile mücadele edebilmek için acele ile pek çok kinin türevi sentezlenmiştir. Üretilen pek çok molekül arasından klorokin, primakin, ve meflokin önemli antimalaryal özelliğe sahip olanlardandır. Klorokin ve meflokin, kinin’in 4-aminokinolin türevi olmakla beraber, primakin ise kinin’in 8-aminokinolin türevidir. O zamanlar sentezlenen kinin’in akridin türevi mepakrin ise, günümüzde her ne kadar sıtma tedavisinde kullanılmasa da başka protozoal enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır. Klorokin ve hidroksilli türevi hidroksiklorokin, günümüzde sıtma tedavisinin yanı sıra romatoid artirit hastalığının progresini yavaşlatmak için de kullanılmaktadır. Sentezlenen bu moleküller ucuz olmasından ötürü uzun yıllar kinin’in yerine tercih edilmiştir. Özellikle klorokin’e dayanıklı Plasmodium falciparum suşlarının ortaya çıkması ile kinin tekrar gündeme gelmiştir. Bu iki molekülün yapıları birbirinden oldukça farklı olduğu için aktivite mekanizmaları da farklıdır. Klorokin, protozoa’nın efflux mekanizması ile hücreden atılarak etkisini yitirmektedir. Sıtma paraziti vücutta hemoglobini metabolize ederek ortaya yüksek oranlarda demir molekülü içeren hemoglobinin proteik olmayan türevi hem molekülünü ortaya çıkarır. Serbest haldeki hem molekülleri parazit hücreleri için toksiktir, parazitler bu molekülü çözünmeyen kristalize formu olan kendileri için toksik olmayan hemozoin’e dönüştürür. Kinin ve diğer kinolin türevleri antimalaryal etkilerini başka mekanizma ile gösterdiklerinden, dirençli türlere karşı kullanılmaktadır. Bu moleküller etkilerini hemoglobin’in degredasyonu ile ortaya çıkan hem’e bağlanarak göstermektedir. Hem-kinolin konjugatı parazit için toksiktir ve ölümüne yol açar. Kinin türevleri olmadan parazitin kanın disposal ürünü olan hem’in polimerik formu olan haemozin’e veya diğer adıyla sıtma pigmentine dönüştürür. Kinin türevlerinden olan meflokin dayanıklı suşlara karşı kinin’den 10 kat daha etkili olmasın rağmen, yol açtığı gastrointestinal problemler, sersemlik, depresyon, panik atak ve psikoz gibi yan etkilerinden ötürü tercih edilmemektedir.
Tüm dünyayı etkisi altında bırakan Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)’nin bir diğer adıyla Covid-19’un yol açtığı akut solunum sıkıntısı sendromuna karşı henüz bir tedavi yöntemi bulunamamıştır. Bugün bahsi geçen klorokin ve hidroksiklorokin moleküllere ilginin artmasının sebebi 2000’li yılların başında ortaya çıkan SARS pandemisine karşı etkili olmaları ve klinik kullanımda benzer şekilde Covid-19’a karşı da etki göstermiş olmalarıdır. Klorokin ve hidroksiklorokin’in in vitro antiviral etkisi 1960’lı yılların sonundan beri bilinmektedir. Farelerde yapılan çalışmalarda insan coranavirüs OC43, enterovirüs EC-A71, Zika virüs, ve influenza A H5N1’e karşı etkili oldukları görülmüştür. 2020 yılında Wang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada in vitro olarak 2019-nCOV a karşı etkili olduğu bulunmuştur. Gerçekleştirilen in vitro çalışmalar ve klinikte uygulanan çeşitli protokollerin sonuçları kinin türevi bileşikler olan olan klorokin ve hidroksiklorokin’in bu hastalıkla mücadelede yararlı olabileceğini göstermiştir. Yapılan çalışmalar bu moleküllerin viral DNA ve RNA polimeraz enzimlerini, viral protein glikozilasyonunu ve virus çoğalmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Söz konusu virüs hedef hücrelere anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) aracılığı ile bağlanır. Klorokin ve hidroksiklorokin ACE2’nin terminal glikozilasyonunu inhibe etmesinden ve sitokin salınımını modifiye etmesinden ötürü SARS tedavisinde tercih edilmiş ve bugün de Covid-19 tedavisinde kullanılabileceği öngörülmüştür. Klinikte her iki bileşikte kullanılmış, virüsün yol açtığı pnömoni’nin kötüleşmesini engellediği gözlenmiştir. Bu yıl yapılan randomize olmayan klinik bir çalışmada hidroksiklorokin ve bakteriyel enfeksiyonu önlemek için azitromisin kullanılmış, negatif kontrol gruba ise herhangi bir tedavi uygulanmamıştır, öncül datalar tedavi alan grubun negatif PCR datalarına sahip olduğunu yani Covid-19’un vücuttan eradike edildiğini göstermiştir. Çalışmanın 6. gününde tedavi alan grubun %70’inin tamamen iyileştiği, tedavi almayan grupta ise iyileşme oranının %12.5 olduğu görülmüştür. Gao ve arkadaşlarının 2020’de 100’den fazla klinik veri üzerine yaptıkları değerlendirme sonucunda klorokinin hastalık süresini azaltmada, pnomoninin kötüleşmesinde, akciğer performansının iyileştirilmesinde ve Covid-19’un vücuttan eradike edilmesinde kontrol grubuna göre daha etkili olduğu bulunmuştur. Her ne kadar bu iki molekül söz konusu hastalığın tedavisinde ümit verici görünse de ciddi yan etkilerinden dolayı [retina hasarı, kardiyak aritmi (uzun Q-T sendromu), glukoz-6-fosfat dehidrojenaz ekslikliği görülen hastalarda hemoliz vs.] tedavi mutlaka doktor gözetiminde yapılmalıdır.
Şekil1. Kinin, klorokin ve hidroksiklorokin’in molekül yapıları
Kinin’in sentetik analoglarının tedavide gelecek vadetmesi ile kinin’in özellikle kinin içeren toniklerin Covid-19’da profilaktik ve tedavi edici olarak kullanılıp kullanılamayacağı sorusunu akıllara getirmiştir. Kinin ve bahsi geçen analoglarının molekül yapıları incelendiğinde (Şekil-1) sadece kinolin halkalarının ortak olduğunu, yapılarının birbirlerinden oldukça farklı olduğunu görmekteyiz. Güncel datalar incelendiğinde, kinin için herhangi bir antiviral etkiden söz etmek mümkün değildir. Söz konusu tonik suları ise 1800’lü yıllarda denizcilerin acı lezzetli olan kına kına kabuğunu tek başına tüketememeleri ile beraber daha içilebilir olmasını sağlamak için şekerli su ve çeşitli meyveler ile karıştırması ile ortaya çıkmıştır. Tonik sularının acılığı kininden ileri gelmektedir ve maksimum konsantrasyonu 83 mg/L’dir. Bu konsantrasyon tedavi edici konsantrasyondan oldukça düşüktür. Günümüzde söz konusu tonik suları tıbbi amaçlı değil alkol ile karıştırılarak içecek olarak kullanılmaktadır. Günümüzde pek çok tonik suyunun içerisinde kinin yerine yapay aroma vericiler bulunmaktadır. Ayrıca kinin duyu kaybı, kulak çınlaması, görme problemleri, gastrointestinal problemler ve aritmi gibi çok ciddi yan etkilere sebep olmaktadır. Bu nedenle kinin tedaviden kaldırılarak yerine klorokin ve hidroksiklorokin gibi sentetik analogları getirilmiştir. Özetle, klorokin ve hidroksiklorokin’ in Covid-19’a karşı tedavi edici etkisinin laboratuvar çalışmaları ve klinik çalışmalar ile gösterildiğini ancak ciddi yan etkilerinden dolayı doktor gözetiminde kullanılması gerektiğini unutmamalıyız. Kinin ise söz konusu moleküllerden oldukça farklı bir moleküldür, Covid-19 profilaksisi veyahut tedavisinde kullanılabileceğine dair herhangi bir bilimsel veri bulunmamaktadır.
Referans ve İleri Okuma:
Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends, 2020.
Gautret P, Lagier J, Parola P, Hoang T, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents, 2020.
Smith T, PharmD, Bushek J, Prosser T. COVID-19 Drug Therapy–Potential Options. Clinical Drug Information | Clinical Solutions, 2020.
Touret F, Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Research. 177, 2020.
Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), 269-271, 2020.
İyi ki Eczacıyım – Kadim Rehberlere Selamla 
